Nature：类器官重磅突破！首次生成具有代谢功能的成人肝细胞类器官，为肝病建模和治疗带来新平台

庆应义塾大学医学院佐藤俊朗教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions 的研究论文。

该研究从直接取自人类患者的冷冻保存的成人肝细胞中培养出了具有代谢功能的成人肝细胞类器官。研究团队使用参与炎症反应的信号蛋白抑瘤素M（Oncostatin-M，OSM）进行处理，使得肝细胞类器官的增殖量达到了百万倍，这与之前研究中的肝细胞几乎不生长的情况形成了鲜明对比。这些肝细胞类器官持续生长了三个月，并且在半年内仍保持分化能力。这些肝细胞类器官为肝脏疾病的建模和治疗提供了新平台。

在这项最新研究中，研究团队从直接取自人类患者的冷冻保存的成人肝细胞中培养出了成人肝细胞类器官，并证明了 Wnt 和 STAT3 信号通路的联合激活能够使人类成人肝细胞类器官实现长期自我更新，YAP 激活能够促进肝细胞的增殖，但也会使其向胆管细胞谱系分化。相比之下，由抑瘤素M（Oncostatin-M，OSM）激活的 STAT3 能诱导肝细胞增殖（增殖量可达百万倍），同时抑制胆管化生并维持肝脏特性。

研究团队表示，发现抑癌素M在类器官发育中的作用，是一项关键突破。

在去除生态位因子并补充激素后，这些肝细胞类器官会形成类似索状结构，并具有胆小管网络，具有了肝脏的所有主要功能，能够产生葡萄糖、尿素、胆汁酸、胆固醇和甘油三酯等化合物以及白蛋白，其主要的肝脏代谢功能与体内肝细胞相当。

研究团队进一步将这些肝细胞类器官异种移植到免疫系统受损和肝脏功能失调的小鼠肝脏中，这些肝细胞类器官最终取代了小鼠自身的肝细胞，并恢复了其肝脏功能。

研究团队还发现，这些肝细胞类器官能够自行产生脂质，而在接受了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD‌）药物治疗后，这些脂质消失了，从而为肝脏疾病的治疗提供了更好的模型。此外，这些干细胞类器官易于进行基因编辑，研究团队通过基因编辑成功在肝细胞类器官中构建了鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，从而为遗传性肝病的建模和研究提供了新平台。

最后，该研究的领导者佐藤俊朗教授表示，将冷冻保存的细胞转化为类器官可能会恢复它们的增殖能力，这将使它们成为更好的再生治疗材料。这项研究表明，肝细胞类器官移植可以在小鼠身上成功。而再生一个人类肝脏，还要将现在的肝细胞类器官生长规模扩大数千倍，如果实现，这种方法将改变等待肝移植的患者的游戏规则。